凍干粉針劑是藥品研發(fā)中的一種應(yīng)用較多的類型。凍干粉針劑的制備需要在低溫下展開，非常適用于很多熱敏性物質(zhì)，微生物、蛋白質(zhì)等在凍干制備過程中生物活性不會被改變，正是因為這些特點，近年來凍干粉針劑在臨床上有著非常廣泛的應(yīng)用，并具有非常廣闊的發(fā)展前景。同時，凍干粉針劑在生產(chǎn)過程中對于凍干工藝有著十分嚴(yán)格的要求，所以，必須要提高其質(zhì)量技術(shù)應(yīng)用規(guī)范性和有效性，使凍干粉針劑生產(chǎn)質(zhì)量得到保證。

凍干粉針劑定義

凍干粉針劑是指通過真空冷凍干燥技術(shù)對無菌藥品溶液迅速降溫處理，并放置于真空加熱狀態(tài)，通過液體的升華特性將其中的水分去除，生產(chǎn)出凍結(jié)狀態(tài)下的無菌粉注射劑。目前，該技術(shù)在臨床中應(yīng)用廣泛。

凍干粉針劑特點

與常見粉劑以及水劑相比，凍干粉劑有著非常好的穩(wěn)定性，含水量低可以控制在0.01％以下，不會被水解。在進(jìn)行凍干粉針劑的生產(chǎn)時需要嚴(yán)格按照GMP規(guī)范中的無菌要求進(jìn)行，避免被污染。凍干粉針?biāo)幤吩趯嶋H應(yīng)用中往往會較為均勻地分布在凍干冰架內(nèi)，從結(jié)構(gòu)角度而言會在一定程度上增大藥物表面積，起效速度快于一般的粉針，生物利用度有顯著提高。另外，凍干粉針劑的科技含量相對較高，能夠通過一定的技術(shù)手段使藥物形成脂質(zhì)體或者微囊化，作用于人體時迅速達(dá)到靶器官，還能夠起到控制釋放效果。生產(chǎn)過程中還可以結(jié)合實際需求對藥物生產(chǎn)工藝以及凍干載體進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，保證兩種藥物能夠在特殊條件下復(fù)合，并發(fā)揮協(xié)同作用，達(dá)到提高藥物治療效果的作用

凍干粉針劑類藥品通常按照報批的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，根據(jù)報批處方配制后形成無菌藥液，按規(guī)格進(jìn)行分裝/灌裝，之后放入真空冷凍干燥設(shè)備進(jìn)行凍干。凍干工藝大致可以分為以下幾個過程，分別為:預(yù)凍階段、一次升華階段、二次升華階段及后處理階段。

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預(yù)凍階段，預(yù)凍主要是對藥品進(jìn)行定型，為之后的真空升華提供方便。需要冷凍干燥處理的藥物，首先按照報批工藝標(biāo)準(zhǔn)要求制作為液體，之后在確定凍型時，做好物質(zhì)含量的控制，理想的含量是10％-15％，增大藥品溶液表面積或者降低藥品溶液厚度都能夠更好的發(fā)揮升華作用。在藥品預(yù)凍方面一般以凍干箱內(nèi)預(yù)凍方式為主，將藥品直接放置在樣品艙，凍干機(jī)開始制冷。預(yù)凍工藝需要快速冷凍，如果冷凍速度過慢，冷凍過程中容易有較大冰晶出現(xiàn)，甚至?xí)?dǎo)致細(xì)胞死亡。另外，在實際冷凍時，晶體大小對藥品干燥速度以及溶解速度同樣有著一定的影響，冷凍時冰晶控制越小，干燥之后越能夠?qū)⑺幤返慕Y(jié)構(gòu)反應(yīng)出來。

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一次升華階段，屬于干燥的第一階段，這一階段升華溫度與藥品的共熔點較為接近，如果藥品溫度與共熔點相比低出太多，那么升華的速度會受到非常大影響，最終延長干燥時間。

在冷凍干燥過程中還需要做好凍干箱內(nèi)壓強(qiáng)(真空度)的控制，確保凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)處于合適的范圍，壓強(qiáng)過高或過低均不利于干燥。

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二次升華階段，屬于干燥的第二階段，該階段是藥品中冰升華之后藥品內(nèi)部還會殘留少量水分，可以采用迅速加溫至最高允許溫度方式，這樣能夠?qū)堄嗟纳倭克钟行コ菇馕稍飼r間得到明顯減少。

為了減少干燥時間，迅速升溫，還可以適當(dāng)?shù)母膭影鍖觽鳠?，一般以控制箱?nèi)壓強(qiáng)方式為主，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)設(shè)溫度后，先恢復(fù)真空，最大限度減少產(chǎn)品內(nèi)殘余水分。產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中如果溫度達(dá)到上限，且上限溫度持續(xù)時間超過2h，那么就能夠結(jié)束凍干，閉合冷凝器以及凍干箱閥門。如果此時凍干箱內(nèi)壓強(qiáng)有明顯升高，那么需要提高重視，分析壓強(qiáng)升高的原因。

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后處理階段，在完成藥品的凍干之后，對凍干箱進(jìn)行摻氣(釋放真空，摻入無菌干燥的空氣)、全壓塞操作(如凍干品為西林瓶加半壓塞物料時)，之后出箱保存或進(jìn)入下一工序。部分藥品可能會與控制中的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，藥品性能改變，針對這部分藥品可以采取摻入氮氣替代空氣的方式。

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